Antes de regressar a seu posto no Rio de Janeiro, Langsdorff foi incumbido da missão, que coincidia inteiramente com os interesses de toda a sua vida, a realizar uma viagem pelo interior desta região da América do Sul. A 20 de junho de 1821, Langsdorff, informando a respeito à Conferência da Academia de Ciências, perguntou se não iria receber dela incumbências especiais, e pedia para tomar a serviço da Academia o entomólogo Menetrie, que desejava tomar parte na aludida expedição.

A Conferência decidiu (protocolo nº 19) não lhe dar incumbências detalhadas, "confiante no ardor com que o senhor Langsdorff, como membro efetivo extraordinário da Academia, se esforçará para que sua viagem pelo interior do Brasil seja benéfica também para a Academia e seu museu". Quanto a Menetrie, foi ele aceito e até sua morte, em 1863, esteve a serviço da Academia. Regressando do Brasil em 1826, foi confirmado como conservador da seção de entomologia do Museu. Entre os outros participantes da Expedição que imediatamente seguiram para o Brasil, estava o botânico Lüdwig Riedel.

G. I. Langsdorff mesmo só chegou ao Rio de Janeiro a 3 de março de 1822, levando consigo do sul da Alemanha e da Suíça 80 colonos. Observe-se que nenhum deles pereceu na viagem, o que, para aqueles tempos, era considerado admirável.

A especulação com os imigrantes já começara, e pouco antes, por culpa dos agentes dos vários bureaux, perecera em caminho toda uma terça parte de passageiros suíços — circunstância totalmente prejudicial à propaganda que mal começara em favor da emigração para o Brasil.

Os três anos seguintes passou-os ele em breves excursões. Em agosto de 1825 recebeu a Academia seis caixotes com coleções reunidas em 1824, durante a viagem à província de Minas Gerais, e uma coleção de desenhos de mamíferos da América do Sul (trabalhos do pintor Rugendas; magníficos desenhos se encontram no Arquivo da Academia de Ciências). Em fevereiro de 1826, Langsdorff foi proposto como acadêmico ordinário em zoologia. Naquele mesmo ano, foram recebidos trabalhos seus contendo observações sobre a fauna na província de São Paulo e uma carta, acompanhada de memória sobre o efeito da cainca nos casos de hidropisia, descoberta